Une technologie clé  qui sauve des vies

Une technologie clé qui sauve des vies

mercredi 27 juin 2018Reading time: 10 minutes

L'année 2017 a marqué un tournant décisif pour la thérapie génique, qui pourrait bientôt soigner des formes agressives de cancer, le sida ou des maladies génétiques graves. Un espoir immense pour les patients mais aussi pour les acteurs économiques – et les investisseurs.

Un vieux rêve devient-il réalité?

«Il n'a jamais touché le monde, mais le monde a été touché par lui». Telle est l'épitaphe gravée sur la tombe de David Vetter, qui a écrit un chapitre de l'histoire de la médecine. Ce petit garçon surnommé «Bubble Boy» était atteint du DICS, une maladie génétique rare. Né en 1971 sans système immunitaire, David a passé les douze ans de sa vie dans une bulle en plastique stérile. Un virus contracté suite à une greffe de moelle osseuse a causé son décès. Pourquoi cette histoire tragique a-t-elle suscité un intérêt mondial ? Parce que le traitement – même s'il a coûté la vie à David – a permis des avancées médicales décisives pour l'avenir de la thérapie génique.

Au cours de la décennie, le traitement du DICS a en effet été appliqué à 18 autres enfants qui ont tous survécu. Selon de nombreux experts, David est né 40 ans trop tôt pour pouvoir guérir. La méthode de traitement en est certes encore à ses débuts, mais la nature peut aujourd'hui être « réparée » avec une probabilité de succès plus grande. Le rêve longtemps caressé de résoudre le problème à la source chez les personnes atteintes de maladies graves pourrait-il enfin se réaliser un jour?

De nouveaux modes d'emploi pour les cellules malades

Revenons en arrière: les premiers traitements datent déjà d'une trentaine d'années, expliquent les experts de Bellevue Asset Management (BAM), société d'investissement internationale établie à Zurich et leader dans le domaine de la santé. Mais la désillusion a rapidement succédé à l'euphorie initiale. L'homme a besoin de protéines pour ses processus métaboliques et le bon fonctionnement de son organisme. Si elles ne sont pas – ou mal – fabriquées, des maladies graves peuvent survenir.

La cause: un «mode d'emploi» ou un gène défectueux. La thérapie génique consiste à faire en sorte que les protéines puissent se former correctement. Pour cela, elle introduit des gènes dans l'organisme à l'aide de méthodes biologiques, chimiques ou physiques. Grâce à la technologie moderne, les méthodes biologiques sont aujourd'hui privilégiées: par exemple des virus de toutes sortes qui peuvent délivrer un nouveau «mode d'emploi» aux cellules.

Graphique 1: Une immunothérapie du cancer novatrice avec des cellules T génétiquement modifiées


Les «taxis viraux» difficiles à supporter

Dans son article « Entre désir et réalité » (julietteirmer.de ; 25.02.2018) publié dans plusieurs quotidiens de langue allemande, la journaliste scientifique Juliette Irmer compare les obstacles de la thérapie génique à des noix dures toujours aussi difficiles à casser. Elle rappelle que l'idée d'utiliser des virus comme « taxis géniques » (ou « vecteurs » dans le langage scientifique), ne date pas d'hier. Les virus sont en effet spécialisés dans la transmission de gènes aux cellules. Mais si l'on injecte des vecteurs de gènes viraux, le corps déclenche une réaction immunitaire. Pour pouvoir introduire efficacement des copies saines du gène défectueux dans un grand nombre de cellules, les médecins doivent parfois faire appel à plusieurs billions de taxis viraux qui, dans le pire des cas, ne sont pas supportés par l'organisme. En outre, le corps ne doit pas encore connaître le virus pour que la thérapie puisse fonctionner, selon les experts de BAM. Sinon, la réaction de défense aura le dessus et les cellules cibles ne seront pas atteintes. La suspension de tous les essais cliniques de thérapie génique décidée en 1999 par la FDA, l'autorité américaine du médicament, a donné un coup d'arrêt aux travaux dans ce domaine. Les progrès ont repris début des années 2010, mais se sont accompagnés de nouveaux revers.

Les vecteurs atteignent mieux leur cible

Aujourd'hui, la thérapie génique semble bel et bien engagée sur la bonne voie avec toute une série d'exploits remarquables. Le cas du petit Hassan, qui a frôlé la mort en 2015, est particulièrement éloquent: cet enfant de sept ans souffrait d'une maladie de peau rare, la maladie du papillon, qui est liée à des facteurs génétiques et rend la peau aussi fragile que les ailes de cet insecte. Dans le cadre d'une coopération scientifique, des médecins allemands et italiens ont prélevé des cellules souches de la peau normale du petit garçon, introduit un gène intact et fabriqué un nouvel épiderme sain. Avec succès, puisque l'enfant a retrouvé une vie presque normale grâce au traitement. Il est aujourd'hui beaucoup plus simple de remplacer un gène défectueux par un gène intact. Certes, les médecins ne peuvent toujours pas prévoir exactement où le gène correcteur s'installera dans le génome. Mais les vecteurs atteignent beaucoup mieux leur cible. Cette évolution, ainsi que les progrès dans le traitement des effets secondaires, ont relancé la thérapie génique en 2012, comme l'expliquent les experts de BAM. Glybera, première thérapie génique autorisée à la commercialisation cette année-là, a représenté une percée importante. Elle était destinée à soigner le déficit en lipoprotéine lipase (LPL), un trouble métabolique génétique rare provoqué par la mutation d'un gène qui empêche le sang de métaboliser les molécules grasses.

«Guérir au lieu de soulager», devise d'un marché de plusieurs milliards de dollars

Le prix de Glybera, qui n'a été autorisée qu'en Europe, était toutefois très élevé. Son coût d'un million de dollars par patient était trop élevé pour une efficacité limitée. Glybera, première thérapie génique du monde occidental selon wissensschau.de, a été retirée du marché en 2017. Ce cas montre bien que les génothérapies se heurtent non seulement à des obstacles biologiques, mais aussi financiers. La question qui se pose et doit être considérée au cas par cas est toutefois la suivante : qu'est-ce qui coûte le plus cher sur la durée, une guérison définitive au moyen de la thérapie génique ou un traitement à vie ? Pour en généraliser la commercialisation, de nouveaux modèles de remboursement des coûts sont discutés, par exemple avec des annuités qui seraient versées aussi longtemps que la thérapie fonctionne.

Le fait est aussi que les acteurs du marché, petits ou grands, flairent de nouveaux potentiels et se positionnent en conséquence. Le géant pharmaceutique Novartis a ainsi absorbé l'Américain AveXis pour 8.7 milliards de dollars US en avril 2018. Un article des experts de Goldman Sachs intitulé « Can CAR-T and gene therapy cures really sustain biopharma ? Not for all, analyst says », publié le 12.04.2018 sur la plateforme fiercepharma.com, évoque également l'attrait potentiel de la mégatransaction du groupe bâlois : pour les analystes de Goldman Sachs, les perspectives économiques sont dans l'ensemble positives. Les développeurs et les acquéreurs de la thérapie génique doivent à présent relever le défi du modèle d'affaires. En effet, les investisseurs n'ont pas encore complètement identifié le potentiel des thérapies par les gènes, qui peuvent générer de nouvelles sources de rendement. Le marché biopharmaceutique, qui représente plus de 100 milliards de dollars US par an, pourrait être dopé par cette technologie.les perspectives économiques sont dans l'ensemble positives.

2017: un tournant décisif ouvre une nouvelle ère

Bien que Glybera ait été retirée du marché en 2017, l'année est celle d'un nouveau tournant pour la thérapie génique : de nombreux experts – dont ceux de Bellevue Asset Management (BAM) – retiennent en particulier deux thérapies cellulaires CAR-T baptisées Kymriah et Yescarta, qui ont été autorisées aux USA en 2017. Ces méthodes de traitement détruisent les cellules cancéreuses au moyen de cellules T génétiquement modifiées, dites cellules tueuses, qui jouent un rôle essentiel dans le mécanisme de défense immunitaire. Les cellules CAR-T démasquent les cellules cancéreuses devenues invisibles pour le système immunitaire et peuvent ainsi les attaquer. Elles ont permis de tels progrès thérapeutiques dans le domaine de la leucémie chez les enfants et les jeunes adultes, ainsi que dans le cancer des ganglions lymphatiques, que l'autorité américaine FDA elle-même s'est inclinée. Les thérapies CAR-T actuelles montrent déjà clairement qu'il ne s'agit plus seulement de corriger un défaut, mais que l'on peut également remédier à une défense immunitaire insuffisante contre des cellules cancéreuses. De nombreux éléments laissent également entrevoir la possibilité de développer une mémoire immunitaire. Dans le meilleur des cas, cet outil permettant de s'aider soi-même aboutira à la guérison. Pour l'instant, les experts de BAM estiment que le potentiel de la technologie CAR-T concerne surtout les traitements anticancéreux.

D'autres «candidats» CAR-T se profilent

Comme la thérapie CAR-T a ses origines dans la recherche d'un traitement pour les infections par le VIH, elle pourrait s'avérer intéressante pour des infections lourdes ou des troubles immunitaires grâce aux cellules CAR-T régulatrices, selon BAM. En 2017, une étude préliminaire a en effet montré que des cellules souches génétiquement modifiées pouvaient réprimer, voire éliminer les infections par le VIH. Elle donne l'espoir d'une nouvelle méthode qui pourrait combattre efficacement le VIH après trois décennies à rechercher un vaccin sans succès. Mais l'année 2017 a également été marquée par la première thérapie génique autorisée aux USA : ce traitement utilise des virus pour modifier directement les cellules dans l'organisme et non plus en dehors. Il s'agit de Luxturna, première thérapie génique destinée à traiter une forme de cécité héréditaire (la rétinite pigmentaire) en réparant un gène défectueux dans la rétine (RPE65). Elle pourrait aboutir à une guérison durable avec des effets sur de nombreuses années. D'autres applications se profilent déjà, par exemple pour l'hémophilie A et B, l'atrophie musculaire spinale ou encore des maladies neurologiques comme Parkinson. La FDA a déjà reçu plus de 500 demandes pour des essais cliniques, dont plus de 100 déposées en 2017.

«L'espoir est bien sûr de guérir un jour des cancers réputés incurables.»

Christian Lach
Senior Portfolio Manager, Healthcare Funds and Mandates, Bellevue Asset Management

Graphique 2: La thérapie génique 2.0 ou l’édition du génome


Thérapie génique 2.0 : des ciseaux génétiques très précis

Aujourd'hui, de nouveaux outils et méthodes ouvrent largement le champ des possibles. Le concept de «thérapie génique 2.0» fait ainsi beaucoup parler de lui: il désigne un nouveau système d'édition du génome dont le représentant principal est CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats). Le traitement a été présenté pour la première fois en 2012 par les chercheuses Emmanuelle Charpentier et Jennifer Doudna. Les experts de BAM nous expliquent que l'édition (traitement) des gènes peut désormais être modifiée de manière très ciblée, de sorte qu'aucun ADN étranger ne puisse plus être apporté par d'autres organismes. Le mécanisme de défense des bactéries qui produit les séquences CRISPR classiques permet non seulement une modification génétique très précise, mais également rapide et relativement peu coûteuse.

Pour cela, on se sert d'un «guide ARN» qui conduit les ciseaux ADN exactement à l'endroit où la correction doit être effectuée. La méthode fonctionne comme un scalpel moléculaire. Aurait-elle pu sauver la vie du petit David, l'enfant-bulle décédé d'un virus qui se trouvait dans sa moelle osseuse? Peut-être. Dans son article «Gene Therapy Had a Breakthrough 2017–2018 May Be Even Better», paru le 09.01.2018 sur le site Internet de Singularity Hub, l'auteur affirme que CRISPR dans sa forme actuelle n'est pas une génothérapie au sens classique. Car au lieu de remplacer un gène malade par un gène sain, les gènes défectueux sont directement coupés ou réparés dans le noyau cellulaire. L'édition du gène pourrait très bientôt surpasser la thérapie génique telle que nous la connaissons.

L'histoire est peut-être en train de s'écrire

La méthode de traitement révolutionnaire a déjà franchi de nombreux obstacles et sa longue traversée du désert semble terminée. On entend souvent que l'histoire sera écrite par ceux qui parviendront à éradiquer des formes agressives de cancer, le sida et la maladie de Parkinson ou des maladies génétiques graves. Il n'est donc pas étonnant que la thérapie génique soit aujourd'hui considérée comme la grande innovation dans le domaine de la santé. Il reste certes de nombreux aspects à étudier avec leurs limites en termes d'applications. Selon les experts de BAM, les thérapies actuelles se focalisent par exemple encore sur des maladies monogéniques causées par l'altération d'un seul gène. La recherche fondamentale s'intéresse au traitement de maladies polygéniques complexes et l'édition du génome lui ouvre la voie. L'interview d'expert en page 12 évoque les opportunités et les risques qui en découlent.

Une dynamique innovante pour le portefeuille

La thérapie génique est une technologie clé promise à un potentiel énorme. S'agit-il aussi d'une tendance de fond pour les investisseurs ? En ce qui concerne ses applications et sa commercialisation, elle en est encore au stade initial. En cas de succès commercial des acteurs du marché, cette technologie pourrait toutefois apporter une dynamique innovante au portefeuille. Non seulement en raison des opportunités de rendement intéressantes, mais aussi pour diversifier un portefeuille classique essentiellement composé d'un noyau dur d'investissements ou n'intégrant que des titres pharma « conventionnels ». Le Vontobel Gene Therapy Performance-Index a été lancé dans ce contexte. Cette stratégie développée par les experts de BAM se fonde sur leurs travaux de recherche. BAM est le sponsor de l'indice : cette société d'investissement internationale établie à Zurich, leader dans la biotechnologie et le secteur de la santé, affiche un historique de performance remarquable depuis de nombreuses années.

Un concept d'indice dynamique et novateur

Pourquoi l'indice peut-il intéresser les investisseurs? Pas seulement parce que son «suivi» est assuré par le meilleur spécialiste du secteur qui prend en charge la recherche d'entreprises adéquates ainsi que l'analyse et la sélection des titres. Il s'agit également d'un concept dynamique permettant de procéder à des changements de manière flexible. La composition du nouvel indice de la santé englobe les 16 actions du domaine de la thérapie génique et cellulaire auxquelles le sponsor de l'indice a décerné les meilleures notes au cours de ses recherches sur la base d'un modèle de notation défini.

Graphique 3: Concept de l’indice – Vontobel Gene Therapy Performance-Index


Une seule transaction pour investir dans un thème innovant et diversifié

Le graphique 3 illustre le nouveau concept d'indice avec son modèle de notation, les critères de sélection qualitatifs retenus et les autres caractéristiques de l'indice. Ainsi, l'univers de recherche du sponsor d'indice BAM «Thérapie génique et cellulaire» est d'abord divisé en deux grands segments – le premier établi et le deuxième innovant; un filtre de liquidité est ensuite utilisé. Le nouvel indice est calculé par Vontobel et ajusté chaque semestre conformément au règlement d'indice. Grâce à un certificat de participation, les investisseurs peuvent miser en une seule transaction sur cet indice diversifié. Ils participent ainsi à près de 100 % aux gains de cours potentiels, mais également aux pertes éventuelles du Vontobel Gene Therapy Performance-Index. Cet investissement efficace au niveau des coûts (une commission de gestion annuelle de 1.2%) leur offre l'accès à un portefeuille indiciel diversifié de 16 spécialistes en thérapie génique.


17.06.2019 19:10:18

 

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