Eine Schlüsseltechnologie, die Leben rettet

«Er berührte nie die Welt, aber die Welt war von ihm berührt». So die Inschrift auf dem Grabstein von David Vetter, der Medizingeschichte schrieb. Der sogenannte «Bubble Boy» litt an SCID – eine seltene, schwere Erbkrankheit. David kam 1971 ohne Immunsystem zur Welt; sein zwölfjähriges Leben verbrachte er in einem sterilen Kunststoffisolator. Er starb, weil im Zuge einer Knochenmarkspende auch ein Virus in seinen Körper gelangte, gegen das er sich nicht wehren konnte. Warum die traurige Geschichte weltweite Beachtung fand? Weil die Behandlung – auch wenn sie David das Leben kostete – neue medizinische Erkenntnisse erbrachte, die massgeblich für die weitere Entwicklung der Gentherapie waren.

Die Behandlung von SCID wurde im Lauf der Jahrzehnte nämlich an 18 weiteren Kindern wiederholt; alle überlebten. Viele Experten behaupten, David sei für eine Heilung schlicht 40 Jahre zu früh geboren worden. Zwar befindet sich die Behandlungsmethode immer noch in einer Frühphase, doch lässt sich die Natur heute tatsächlich mit deutlich höherer Erfolgswahrscheinlichkeit «reparieren». Könnte der jahrzehnte währende Traum von der ursächlichen Fehlerbehebung bei Schwerstkranken damit endlich in Erfüllung gehen?

Neue Bauanleitungen für kranke Zellen

Ein Blick auf die Anfänge: Erste Behandlungen gab es schon vor rund 30 Jahren, erklärten uns die Experten von Bellevue Asset Management (BAM), einer international agierenden Investment-Boutique mit Sitz in Zürich, die unter anderem im Bereich «Healthcare» als führend gilt. Einer ersten Euphorie folgte jedoch schnell wieder Ernüchterung. Der Mensch benötigt Eiweisse für seine Stoffwechselvorgänge und Bausubstanz. Werden diese Proteine aber nicht oder fehlerhaft produziert, kann es zu schweren Krankheiten kommen. Die Ursache: fehlerhafte «Bauanleitungen» oder defekte Gene. Mit der Gentherapie will man bewirken, dass sich die Eiweisse richtig bilden können. Grundsätzlich lassen sich dafür Gene mithilfe von biologischen, chemischen oder physikalischen Methoden einschleusen. Dank der modernen Gentherapie kommen vor allem biologische Methoden zur Anwendung. Zum Beispiel verschiedenste Viren, die neue «Bauanleitungen» in die Zellen befördern.

«Viren-Taxis» sind aber schwer zu verkraften

Die Wissenschaftsjournalistin Juliette Irmer beschreibt in ihrem Fachartikel «Zwischen Wunsch und Wirklichkeit» (julietteirmer.de; 25.02.2018), der in mehreren deutschsprachigen Tageszeitungen veröffentlicht wurde, die Tücken der Gentherapie als harte Nuss, die nach wie vor schwer zu knacken ist. Schon früh sei man auf die Idee gekommen, Viren als «Gen-Taxis», in der Fachsprache Vektoren genannt, zu nutzen. Immerhin sind Viren darauf spezialisiert, Zellen mit Erbgut zu infizieren. Injiziert man aber die viralen Gen-Fähren, wird dies vom Körper bemerkt; er löst daraufhin eine Immunreaktion aus. Um also eine ausreichend grosse Anzahl von Zellen mit intakten Genkopien erfolgversprechend infizieren zu können, müssen Mediziner bis zu mehrere Billionen Viren-Taxis einsetzen – die der Körper im schlimmsten Fall nicht verkraftet. Die Experten von BAM fügten an: Damit die Therapie überhaupt funktionieren kann, darf der Körper das Virus ausserdem noch nicht kennen. Andernfalls überwiegt die Abwehrreaktion und die Zellen werden nicht infiziert. Die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA stoppte im Herbst 1999 zunächst alle klinischen Gentherapie-Studien; in Bezug auf die Umsetzung weiterer Gentherapien herrschte erst einmal Funkstille. Wenig später – in den frühen 2010er-Jahren – kam es wieder zu Fortschritten, jedoch auch zu weiteren Rückschlägen.

Vektoren sind treffsicherer geworden

Nun scheint sich das Blatt nachhaltig zum Positiven zu wenden. Was darauf hindeutet, ist eine ganze Reihe erstaunlicher Erfolge. Bemerkenswert war der Fall des kleinen Hassan, der 2015 dem Tode nahe war. Der Siebenjährige litt an einer seltenen Hauterkrankung, der sogenannten Schmetterlingskrankheit, die genetisch bedingt ist und die Haut so empfindlich wie die von Insekten macht. Im Zuge einer wissenschaftlichen Kooperation isolierten deutsche und italienische Mediziner die Stammzellen aus Hassans Haut, schleusten ein intaktes Gen ein und züchteten eine neue, gesunde Epidermis. Mit Erfolg: Das Kind führt dank der Gentherapie ein weitgehend normales Leben. Es ist heute deutlich einfacher geworden, ein defektes durch ein intaktes Gen zu ersetzen. Zwar können Ärzte nach wie vor noch nicht exakt vorhersagen, wo sich das Korrektur-Gen im Erbgut einnistet. Doch sind die Vektoren um einiges treffsicherer geworden. Dies sowie auch Fortschritte in der Therapie der Nebenwirkungen haben im Jahr 2012 zu einem Wiedererwachen der Gentherapie geführt, wie uns die «Healthcare»-Experten von BAM erklärten. Damals wurde auch die erste Gentherapie, Glybera, zugelassen. Sie war ein weiterer Durchbruch des Jahres 2012 und wurde für LPLD (Lipoproteinlipase-Defizienz) eingesetzt. Eine seltene erbliche Stoffwechselerkrankung, bei der eine Genmutation den Abbau von Fettmolekülen aus dem Blut verhindert.

«Heilen statt lindern», so die Devise eines Multi-Milliarden-Dollar-Marktes

Der Preis für Glybera, das allerdings nur in Europa zugelassen wurde, war jedoch sehr hoch. So beliefen sich die Kosten auf eine Million US-Dollar pro Patient – zu teuer für die begrenzte Wirksamkeit. Glybera, laut wissensschau.de die erste Gentherapie der westlichen Welt, wurde 2017 wieder vom Markt genommen. Der Fall macht deutlich, dass es bei Gentherapien nicht nur biologische, sondern auch preisliche Hürden gibt. Die Frage, die sich allerdings stellt und auch fallweise zu betrachten ist: Was ist auf Dauer teurer, eine Einmalheilung mittels Gentherapie oder eine lebenslange Langfristbehandlung? Für eine kommerzielle Verbreitung werden daher neue Modelle der Kostenerstattung wie Annuitäten diskutiert, die gezahlt werden sollen, solange die Therapie funktioniert.

Fakt ist auch: Grosse wie kleinere Marktakteure wittern neue Potenziale und positionieren sich entsprechend. Der Basler Pharmagigant Novartis zum Beispiel hat sich erst im April 2018 das US-Unternehmen Avexis für 8.7 Milliarden US-Dollar einverleibt. Auch ein Artikel der Experten von Goldman Sachs mit dem Titel «Can CAR-T and gene therapy cures really sustain biopharma? Not for all, analyst says», am 12.04.2018 auf der Fachplattform fiercepharma.com veröffentlicht, lässt die potenzielle Attraktivität der Mammuttransaktion von Novartis erahnen: Der ökonomische Ausblick sei den Analysten von Goldman Sachs zufolge insgesamt optimistisch. Gentherapie-Entwickler und -Akquirierer werden die Herausforderung des Geschäftsmodells erarbeiten. Investoren hätten das Potenzial für genbasierte Therapien dabei noch gar nicht vollständig erkannt. Neue Gewinnquellen lassen sich womöglich erschliessen. Der bestehende biopharmazeutische Markt von jährlich über 100 Milliarden US-Dollar könnte einen deutlichen Wachstumsschub erhalten und sich darüber hinaus noch deutlich ausweiten.

«Die grosse Hoffnung ist natürlich, dass Krebsfälle heilbar sein werden, die heute als unheilbar gelten.»

Dr. Christian Lach

Senior Portfolio Manager, Healthcare Funds and Mandates, Bellevue Asset Management

Zeitenwende: 2017 gilt als Jahr des Durchbruchs

Obwohl Glybera 2017 wieder vom Markt genommen wurde, markiert das Jahr einen neuen Durchbruch für die Gentherapie: Viele Experten – darunter die von Bellevue Asset Management (BAM) – berichten insbesondere von zwei CAR-T-Zelltherapien namens Kymriah und Yescarta; beide wurden 2017 in den USA zugelassen. Die Behandlungsmethoden vernichten Krebszellen mithilfe genetisch modifizierter körpereigener T-Zellen, sogenannter Killerzellen, die für die Immunabwehr wichtig sind. Die CAR-T-Zellen enttarnen die für das Immunsystem unsichtbar gewordenen Krebszellen und machen sie letztlich wieder angreifbar. Dies hat zu so starken therapeutischen Verbesserungen im Bereich des Blutkrebses bei Kindern und jungen Erwachsenen sowie bei Lymphknotenkrebs geführt, dass die amerikanische Zulassungsbehörde FDA quasi «geknackt» wurde. Bereits die heutigen CAR-T-Therapien machen deutlich, dass es mittlerweile nicht mehr nur darum geht, einen Defekt zu reparieren. Es lässt sich sogar eine ungenügende Körperabwehr gegen Krebszellen beheben. Vieles spricht dafür, dass damit auch ein Immungedächtnis ausgebildet werden könnte. Bestenfalls erlaubt diese Hilfe zur Selbsthilfe eine Heilung. Das Potenzial der CAR-T-Technologie liegt laut BAM derzeit vor allem im Bereich der Krebstherapie.

Weitere CAR-T-«Kandidaten» befinden sich in Reichweite

Da die CAR-T-Therapie ihre Ursprünge in der Suche nach einer Heilung für HIV-Infektionen hatte, könnte der Ansatz gemäss BAM für schwere Infektionen oder dank regulatorischer CAR-T-Zellen auch für Immunstörungen interessant werden. Immerhin hat 2017 eine Vorstudie gezeigt, dass gentechnisch veränderte Stammzellen HIV-Infektionen unterdrücken und sogar ausrotten können. Die Studie stellt eine neue Vorgehensweise in Aussicht, die imstande sein könnte, HIV wirksam zu bekämpfen – nach drei Dekaden der erfolglosen Suche nach einem Impfstoff. 2017 schrieb aber auch die erste in den USA zugelassene Gentherapie Geschichte. Diese Behandlung verändert Körperzellen direkt dank des Einsatzes von Viren und nicht mehr ausserhalb des Körpers. Zugelassen wurde Luxturna, die erste Gentherapie für eine erblich bedingte Erblindung (Retinitis pigmentosa), bei der ein defektes Netzhautgen (RPE65) repariert wird. Dies könnte eine nachhaltige Heilung bedeuten, denn im besten Fall hält der Effekt viele Jahre oder gar Jahrzehnte an. Weitere Anwendungen sind schon in Reichweite. Zum Beispiel solche für Bluterkrankheiten (Hämophilie A und B), erblich bedingten Muskelschwund (spinale Muskelatrophie) und sogar für neurologische Erkrankungen wie Parkinson. Heute existieren bereits über 500 aktive Anträge für klinische Studien bei der FDA; davon sind über 100 im Jahr 2017 eingereicht worden.

Gentherapie 2.0: Gen-Schere schneidet exakt am gewünschten Ort

Es gibt noch mehr zu berichten; neue Werkzeuge und Methoden sorgen derzeit für eine ungebremste Aufbruchsstimmung. So kursiert immer häufiger der Begriff «Gentherapie 2.0». Gemeint ist das neue «Genome Editing», dessen Hauptvertreter CRISPR/Cas9 (Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) ist. Die Behandlung wurde erstmals 2012 von der französischen Mikrobiologin Charpentier und der amerikanischen Chemikerin Doudna vorgestellt. Die Experten von BAM erklärten uns, dass sich mithilfe des Editierens (Bearbeitens) von Genen das Erbgut nun ganz gezielt verändern lässt. Und dies sogar so, dass keinerlei fremde DNA von anderen Organismen mehr eingebracht wird. Das Werkzeug zur Virenabwehr aus Bakterien, das zu den klassischen CRISPR-Sequenzen führt, erlaubt dabei nicht nur eine sehr präzise, sondern auch schnelle und vergleichsweise preisgünstige Genveränderung.

Dabei bedient man sich einer sogenannten Leit-RNA, bei der die DNA-Schere genau an den Ort geleitet wird, wo die Korrektur erfolgen soll. Der Ansatz funktioniert präzise wie ein molekulares Skalpell. Hätte man damit das Leben des «Bubble Boy» David, der an einem in seiner Knochenmarkspende enthaltenen Virus starb, retten können? Möglicherweise. In ihrem Artikel «Gene Therapy had a Breakthrough 2017–2018 May Be Even Better», erschienen am 09.01.2018 auf der Webseite von Singularity Hub, behauptet die Autorin, CRISPR sei in seiner heutigen Form nicht einmal eine Gentherapie im klassischen Sinne. Denn anstatt ein krankes durch ein gesundes Gen zu ersetzen, werden im Zellkern fehlerhafte Gene direkt herausgeschnitten oder repariert. Der Gen-Editor könnte die Gentherapie, wie wir sie kennen, möglicherweise sehr bald übertrumpfen.

Vielleicht wird Geschichte geschrieben

Viele wichtige Meilensteine hat die bahnbrechende Behandlungsmethode bereits passiert, die jahrzehntelange Durststrecke scheint beendet. Oft hört man: Wem es gelingt, aggressive Krebsformen, Aids und Parkinson zu heilen oder schwere Erbkrankheiten auszuschalten, der wird Geschichte schreiben. So wundert es nicht, dass die Gentherapie derzeit als bahnbrechende Innovation des Gesundheitssektors gehandelt wird. Sicherlich gilt es, die unterschiedlichen Aspekte der Gentherapie weiter zu eruieren und auch Grenzen im Hinblick auf die Anwendungen aufzuzeigen. Derzeitige Therapien fokussieren gemäss den Experten von BAM zum Beispiel noch auf monogenetische Krankheiten, bei denen ein einzelnes Gen für die Erkrankung verantwortlich ist. Die Behandlung von multigenetischen Leiden ist Gegenstand der Grundlagenforschung, wobei diese im Zuge des «Genome Editing» in greifbare Nähe rücken könnte.

«Gesundheitliche Akzente» könnte man im Portfolio früh setzen

Bei der Gentherapie handelt es sich um eine Schlüsseltechnologie des Gesundheitssektors, der grosses Potenzial zugesprochen wird. Auch aus Anlegersicht ein Megatrend, der bald Fahrt aufnehmen wird? Was die Anwendungen und die kommerzielle Verwendung betrifft, befindet sich die Gentherapie immerhin noch in einem frühen Stadium. Unter der Voraussetzung eines kommerziellen Erfolgs bei entsprechenden Marktakteuren könnte die Technologie mit Potenzial dem Portfolio aber frühzeitig einen innovativen Anstrich verleihen. Dies nicht nur aufgrund von interessanten Renditechancen. Sondern auch aus Diversifikationsgründen eines klassischen Anlageportfolios, wenn es sich vorwiegend aus Kerninvestments zusammensetzt oder nur «konventionelle Pharmazeutik» enthält. Lanciert wurde vor diesem Hintergrund der Vontobel Gene Therapy PerformanceIndex. Die Strategie wurde von BAM entwickelt und basiert auf deren Research. BAM agiert dabei als Indexsponsor. Die international tätige Investment-Boutique mit Sitz in Zürich, die in Biotechnologie und «Healthcare» als führend gilt, weist einen ausgezeichneten langjährigen Leistungsausweis auf.

Ein neuartiges, dynamisches Indexkonzept ist nun verfügbar

Weshalb der Index aus Investorensicht interessant sein könnte? Nicht nur, dass seine «Betreuung» durch den führenden Spezialisten des Bereichs erfolgt, der die Suche nach geeigneten Unternehmen, die sorgfältige Analyse sowie die Auswahl von Titeln übernimmt. Es handelt sich auch um ein dynamisches Konzept, das Flexibilität hinsichtlich potenzieller Änderungen im Zeitablauf erlaubt. Für die Zusammensetzung des neuen Gesundheitsbarometers sind jene 16 Aktien des Bereichs Gen- und Zelltherapie massgeblich, die vom Indexsponsor in seinen Research-Tätigkeiten mit den höchsten Bewertungen entsprechend einem festgelegten Scoring-Modell versehen wurden.